新藥典觀察 | 9306遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則解讀
發(fā)布時(shí)間:2020-07-31 閱讀次數(shù)：5036次
截圖來源：2020版《中國藥典》 2020版《中國藥典》已正式發(fā)布，在四部中新增“9306遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則”（以下簡稱9306指導(dǎo)原則），以適應(yīng)當(dāng)前國外內(nèi)法規(guī)（如ICH M7）和化學(xué)藥品遺傳毒性雜質(zhì)控制的實(shí)際需要。 概述 遺傳毒性雜質(zhì)（genotoxic impurities, GTIs），又稱基因毒性雜質(zhì)。9306指導(dǎo)原則主要關(guān)注致突變機(jī)制的遺傳毒性雜質(zhì)。致突變性雜質(zhì)（mutagenic impurities）指在較低水平也可直接引起DNA損傷，導(dǎo)致DNA突變，從而可能引發(fā)癌癥的遺傳毒性雜質(zhì)。 遺傳毒性雜質(zhì)和致突變性雜質(zhì)的關(guān)系 9306指導(dǎo)原則包括危害評估方法、可接受攝入量（acceptable intake，AI）計(jì)算方法和限值制定方法。 9306指導(dǎo)原則不適用于：生物制品、中藥和天然產(chǎn)物、已上市使用的輔料和包材等，但可參考其風(fēng)險(xiǎn)評估方式。 危害評估 致突變性雜質(zhì)的危害評估方法通過監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求、數(shù)據(jù)庫、文獻(xiàn)、定量構(gòu)效關(guān)系評估和遺傳毒性試驗(yàn)等評估方法，參考ICH M7等相關(guān)分類方法，根據(jù)致突變和致癌風(fēng)險(xiǎn)危害程度將雜質(zhì)分為5類。 遺傳毒性雜質(zhì)分類、控制方式和限度依據(jù) 可接受攝入量計(jì)算 對于可接受攝入量的計(jì)算方法，有以下幾種情況： 1、基于化合物特異性風(fēng)險(xiǎn)評估的可接受攝入量適用于已知可接受攝入量或每日允許暴露量（permitted daily exposure，PDE），這幾年熱點(diǎn)關(guān)注的N-二甲基亞硝胺（NDMA），其AI值約為96 ng/d。 2、基于毒理學(xué)關(guān)注閾值的可接受攝入量 對于無毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)的雜質(zhì)，可根據(jù)毒理學(xué)關(guān)注閾值（threshold of toxicological concern，TTC）計(jì)算可接受攝入量，TTC為1.5μg/d。 3、與給藥周期相關(guān)的和多個(gè)致突變雜質(zhì)的可接受攝入量。 雜質(zhì)的可接受攝入量（μg/d） 限值制定 有了上述過程得到的可接受攝入量，就可根據(jù)藥物的每日最大用量計(jì)算雜質(zhì)限度，公式如下： 在藥品生產(chǎn)和藥品標(biāo)準(zhǔn)提高及上市藥品再評估過程中發(fā)現(xiàn)潛在遺傳毒性雜質(zhì)后，根據(jù)危害評估方法將雜質(zhì)進(jìn)行分類，然后計(jì)算雜質(zhì)的可接受攝入量，結(jié)合生產(chǎn)工藝、檢測方法、臨床使用情況等制定合適的限值，也可采用公認(rèn)的限值。 島津 · 解決方案 島津?yàn)樗帣z機(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)、CRO/CDMO等提供完善的遺傳毒性雜質(zhì)檢測方案，不限于沙坦類藥物、替丁類藥物、二甲雙胍、磺酸鹽類藥物等。 遺傳毒性雜質(zhì)樣本下載 
